Telekomunikacyjne podejście do modelowania metabolizmu komórek

Metabolizm komórkowy to złożona sieć enzymów, metabolitów i innych biomolekuł potrzebnych zarówno do utrzymania homeostazy, jak i odpowiedniego reagowania na bodźce. Badanie metabolizmu stało się możliwe po wprowadzeniu precyzyjnej spektrometrii masowej. Jednak pomiary te dostarczają jedynie migawek stężeń i nie są w stanie w pełni uchwycić dynamiki zmian (przepływów) spowodowanych zmianami stężeń substratów, enzymów, leków wprowadzanych do komórki w celach terapeutycznych lub obcymi substancjami internalizowanymi do komórki. Mimo to ulepszone metody technologiczne umożliwiły badanie biologii na poziomie nanoskali. Badanie dynamiki takich systemów wymaga zastosowania metod obliczeniowych, aby w pełni zrozumieć zachodzące interakcje. Możliwość modelowania przepływów metabolicznych in silico w odpowiedzi na bodźce zewnętrzne i/lub zmiany w środowisku komórkowym byłaby niezwykle korzystna w przygotowaniu i planowaniu eksperymentów in vitro i in vivo, ponieważ pozwoliłaby naukowcom przewidzieć wpływ tych zmian na metabolizm komórkowy. W rezultacie liczba eksperymentów na zwierzętach może zostać ograniczona, a czas opracowania nowych leków terapeutycznych skrócony. Ogólnym celem projektu jest opracowanie struktury symulacyjnej in silico do modelowania metabolizmu komórki ludzkiej za pomocą połączonych sieci kolejkowania. W takim modelu każda kolejka reprezentuje inny rodzaj interesującej nas cząsteczki. Ze względu na względną łatwość łączenia sieci kolejkowania, taki model miałby charakter modułowy i umożliwiałby dodawanie nowych bloków budulcowych reprezentujących oddzielne szlaki metaboliczne po opracowaniu reprezentujących je modułów. Oczekuje się, na podstawie wstępnych wyników, że opracowany model umożliwi symulację in silico złożonych, wzajemnie połączonych szlaków metabolicznych wraz z kontrolującą je siecią sygnalizacji wewnątrzkomórkowej. Zastosowanie sieci kolejkowania zamiast równań różniczkowych zwyczajnych lub bezpośredniego opisu łańcucha Markowa pozwoli na znacznie większą skalowalność modelu zarówno pod względem liczby zaangażowanych typów cząsteczek, jak i zakresów dynamicznych reakcji chemicznych. Baza danych KEGG Compound zawiera obecnie ponad 18 000 metabolitów i innych cząsteczek, co znacznie utrudnia intuicyjny aspekt zrozumienia dynamiki metabolitów. Ponadto, jak pokazano we wstępnych pracach, podejście oparte na sieci kolejkowania umożliwia łatwe uwzględnienie losowych zmian między różnymi komórkami i wewnątrzkomórkowego szumu molekularnego, a także wyzwalaczy reakcji warunkowych, a to aspekty, które nie są łatwe do uchwycenia za pomocą konwencjonalnego modelowania biochemicznego. Proponowany projekt opracuje model symulacyjny oparty na sieciach kolejkowania in silico dla podstawowego metabolizmu glukozy w połączeniu z powiązaną siecią sygnalizacyjną. Model będzie obejmował kaskadę sygnalizacyjną od detektorów insuliny na błonie komórkowej do spożycia glukozy i wszystkie etapy przekształcania glukozy w ATP. Ponadto ostateczny model symulacyjny będzie obejmował szlaki metaboliczne konwersji lipidów i aminokwasów do ATP wraz ze szlakami sygnałowymi je kontrolującymi, w tym aktywatory warunkowe. Wszystkie opracowane narzędzia symulacyjne zostaną udostępnione w formie interaktywnej strony internetowej do symulacji przepływów metabolicznych online.